二甲双胍诞生于 1929 年，源于山羊豆。1957 年法国 Jean Sterne 教授首次将二甲双胍用于临床，至今已有六十余年。除降糖外，众多研究发现二甲双胍可降低多种肿瘤的风险，具有改善心血管健康、认知功能的潜力，具有抗衰老等作用，已有较多文章对此进行了汇总。除了发掘二甲双胍在各个领域的应用价值，近年来也有许多研究探索了如何更好地发挥二甲双胍的降糖效果，以及为什么二甲双胍具有这么多「神奇的」作用。（1）二甲双胍早上吃和晚上吃效果不同
一篇发表在 Diabetologia 的大型临床研究 [1] 探索了二甲双胍在人体内的药代动力学是否受到时间的影响，并尝试对其中的机制进行解释。
研究发现一天之中的时间对二甲双胍的药代动力学有显著影响。早上的二甲双胍血浆浓度比晚上高 42%（p=0.00016）；早上的平均浓度峰值比晚上高 16%，这种变化可能与 GFR 节律、肾血流量（RPF）和有机阳离子转运蛋白（OCT）2 活性有关。与上午给药相比，预计在 23:30 给药后，夜间给药后的二甲双胍水平会更高，由于二甲双胍的清除率较低，预计上午的 ctrough 值会增加。对于患者夜间用药以增强疗效有一定指导意义。（2）清晨服用二甲双胍 + 运动，降糖效果可能更好！
2023 年 10 月的第 59 届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，有研究者报告了一项交叉 RCT 试验，研究结果发现参与者清晨运动和晚间运动却对血糖水平有不同的影响。具体来看，清晨运动显著降低了运动治疗开始后的 24 小时血糖，并且二甲双胍的服用时间对血糖也有影响。在早餐前口服二甲双胍的参与者身上，这种血糖降低效应更加明显。（3）什么时候吃二甲双胍，降低餐后血糖的效果最好？目前普遍认为二甲双胍以控制空腹血糖为主，为了减少胃肠道不良反应，常规给药时间是餐时或餐后。然而近期，一项发表在 Diabetologia 的研究 [2] 纳入了 16 例接受稳定剂量（500~2000 mg/d，≥ 3 个月）二甲双胍单药治疗且血糖控制良好的 2 型糖尿病患者，改变受试者的服药时间，探究其餐后血糖和相关代谢指标的变化。研究结果显示，二甲双胍空腹给药餐后血糖水平更低，且提前 60 分钟降糖效果更好，提前 30 min 空腹给药的血浆总 GLP-1 水平更高，不同给药时间不影响二甲双胍的胃肠道不良反应。提示餐前服用二甲双胍可能有助于提高其改善餐后血糖水平的能力。（4）哪种降糖药和二甲双胍联用，改善胰岛功能的效果最好？2024 年 4 月，一项发表于 Diabetes Care 的研究 [3] 比较了甘精胰岛素 U-100、格列美脲、利拉鲁肽、西格列汀与二甲双胍联用对胰岛素抵抗以及胰岛β细胞功能的长期影响。结果发现，应用甘精胰岛素后，HOMA2-%S 从治疗的前一年开始升高，此后保持稳定，而其他治疗组与治疗前无明显变化。HOMA2-%B 和 C-肽反应各组在第一年都有不同程度的增加，但随着时间的推移逐渐下降。第 5 年时，利拉鲁肽和西格列汀的C肽指数（CPI）相似，均显著高于甘精和格列美脲；利拉鲁肽的C-肽反应最大，其次为西格列汀、甘精胰岛素和格列美脲。（5）基因型可影响二甲双胍的降糖作用
2024 年 2 月，Diabetes Care 期刊发表的一项药物遗传学研究 [4] 发现，携带 ARFGEF3 基因变异体 rs143276236 的患者，使用二甲双胍后 HbA1c 水平改善效果更好。但 rs143276236 影响二甲双胍治疗效果的机制尚不清楚，需要进行后续进一步的机制研究。（1）二甲双胍为何能抗肿瘤？
2023 年 6 月，来自上海交通大学的研究团队在 Cancer Research 杂志发表了一项研究 [5]，探究了二甲双胍是如何调节肠道免疫细胞多样性及其代谢活动的。结果发现，二甲双胍治疗重塑了结直肠癌的免疫景观，特别是扩大了 CD8+ T 细胞的比例并增强了它们的功能。进一步的研究发现，二甲双胍重编程了结直肠癌肿瘤微环境细胞的色氨酸代谢，通过恢复 CD8+T 细胞对色氨酸的获取而增加其细胞毒性。2024 年 4 月，来自芬兰赫尔辛基大学的研究团队利用一个多功能临床前免疫肿瘤学模型 PDEC-TIME，研究发现 [6] 二甲双胍通过抑制线粒体复合物I促进树突状细胞的成熟，促进 CD4+T 细胞增殖，从而改善抗原特异性免疫反应，实现抗肿瘤的作用。此外，研究揭示了二甲双胍在抗原呈递细胞（尤其是树突状细胞）成熟和活化中的重要意义，为未来开发基于二甲双胍和激活免疫系统的综合抗癌疗法提供了支持。2023 年 9 月 Molecular Psychiatry 杂志上发表了一项研究 [7]，揭示了二甲双胍抗焦虑作用的神经机制。该研究在体内外验证了二甲双胍对神经元的调控作用依赖于 AMPK 的激活，同时发现 AMPK 可以增强脑内 GABA 能中间神经元活动，从而调控焦虑的发生，为抗焦虑药物研发提供新的理论依据和潜在新方向。
（3）二甲双胍为何能抗衰老、延长寿命？
麻省总医院等单位的研究团队在 eLife 发表了一项研究 [8]，利用利用模式生物线虫，探究了双胍类药物抗衰老的机制。研究发现双胍通过直接作用于线虫体内，刺激醚脂质的生物合成，从而促进寿命延长。在保守的转录因子 SKN-1/Nrf 下游，醚脂是激活长寿促进代谢应激防御所必需的。此外，研究结果还表明，通过 fard-1 过表达的醚脂质调节也足以促进长寿。来自中山大学的研究团队进行了一项体外研究 [9]，采用不同浓度的二甲双胍对中年（45～65岁）肺癌患者中提取到的外周血单个核细胞（PBMC）进行治疗，以探究了其对于衰老T细胞的影响。研究发现二甲双胍能够减少衰老 T 细胞的数量、减少衰老相关分泌表型的产生、促进端粒酶的增加以及升高未分化 T 细胞的数量，从而有效预防年龄相关的疾病。2024 年 1 月 19 日，Diabetes Care 杂志发表论文 5-year follow-up of the New Insights Into the Genetics of Glycemic Response to Metformin [10]，通过人群药物遗传学深入研究了二甲双胍血糖反应的变化。
研究揭示了说明 HbA1c 随着治疗时间的变化，这可使我们更好地了解二甲双胍的工作原理，评估药物的反应性，从而实现更具针对性的药物治疗。2024 年 3 月 18 日，两项同期发表于 NatureMetabolism 期刊的研究均显示，二甲双胍通过诱导代谢物 Lac-Phe 的产生来发挥降低食欲和减肥的作用，而 Lac-Phe 是一种在剧烈运动后产生的具有抑制食欲和控制肥胖作用的小分子代谢物。其中一项研究发现 [11]，服用二甲双胍的人血液中 Lac-Phe 水平显著升高。而在2型糖尿病患者或健康志愿者中，服用二甲双胍或进食都会升高 Lac-Phe 水平。另一项研究发现 [12]，小鼠和人在服用二甲双胍后 Lac-Phe 水平均升高。研究者在进一步研究中使用 CNDP2 基因敲除小鼠，发现二甲双胍通过抑制肠道上皮细胞的线粒体呼吸链复合物 1、增加糖酵解通量和细胞内乳酸量来提高 Lac-Phe 水平，发挥抑制食欲作用。近年来研究者关于二甲双胍的探索远远不止这些，还包括对安全性和耐受性的评估、在特殊人群中的应用及影响等等。而现有的研究结果尚未达到直接指导临床的程度，但是为后续的进一步研究奠定了基础，提供了新的思路。
[1]Significant impact of time-of-day variation on metformin pharmacokinetics. Diabetologia. 2023 Jun;66(6):1024-1034. doi: 10.1007/s00125-023-05898-4. [2]Impact of the timing of metformin administration on glycaemic and glucagon-like peptide-1 responses to intraduodenal glucose infusion in type 2 diabetes: a double-blind, randomised, placebo-controlled, crossover study. Diabetologia . 2024 Apr 1. doi: 10.1007/s00125-024-06131-6. Online ahead of print.[3]Longitudinal Effects of Glucose-Lowering Medications on β-Cell Responses and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes: The GRADE Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2024 Apr 1;47(4):580-588. doi: 10.2337/dc23-1070.[4]Genome-Wide Association Study Identifies Pharmacogenomic Variants Associated With Metformin Glycemic Response in African American Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2024 Feb 1,47(2): 208-215. doi: 10.2337/dc22-2494[5]Metformin Reprograms Tryptophan Metabolism to Stimulate CD8+ T-cell Function in Colorectal Cancer. Cancer Res . 2023 Jul 14;83(14):2358-2371. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3042.[6]Respiratory complex I regulates dendritic cell maturation in explant model of human tumor immune microenvironment. J Immunother Cancer . 2024 Apr 11;12(4):e008053. doi: 10.1136/jitc-2023-008053.[7]Anxiolytic effect of antidiabetic metformin is mediated by AMPK activation in mPFC inhibitory neurons. Mol Psychiatry . 2023 Sep;28(9):3955-3965. doi: 10.1038/s41380-023-02283-w. Epub 2023 Oct 5.[8]Ether lipid biosynthesis promotes lifespan extension and enables diverse pro-longevity paradigms in Caenorhabditis elegans. Elife. 2023 Aug 22:12:e82210. doi: 10.7554/eLife.82210.[9]The effect of metformin on senescence of T lymphocytes. Immun Ageing. 2023 Dec 12;20(1):73. doi: 10.1186/s12979-023-00394-0.[10]New Insights Into the Genetics of Glycemic Response to Metformin. Diabetes Care. 2024 Feb 1;47(2):193-195. doi: 10.2337/dci23-0060.11]Metformin and feeding increase levels of the appetite-suppressing metabolite Lac-Phe in humans. Nat Metab. 2024 Mar 18. doi: 10.1038/s42255-024-01018-7. Online ahead of print.[12]Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nat Metab. 2024 Mar 18. doi: 10.1038/s42255-024-00999-9. Online ahead of print.
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